Warburg-hatás (Warburg effect)

Az 1920-as évek elején, Otto Warburg német biokémikus írta le először, a daganatos sejtekre jellemző, megváltozó anyagcserét és ennek kiemelt jelentőségét. 1931-ben Nobel-díjat is kapott, a sejtlégzés terén elért eredményeiért. Azt tapasztalta, hogy a normál sejtekkel ellentétben a daganatos sejt esetében magasabb a szöveti tejsav szint, azaz a sejt nem megfelelően bontja a cukormolekulákat. Ebből fakadóan Warburg-effektusnak, a daganatsejtek többségét jellemző fokozott, oxigénellátottságtól független aerob glikolízist nevezik. A Warburg-hatás egyre nagyobb szerepet kap, ugyanis az elmúlt években fellendültek a tumorok anyagcsere-változásait vizsgáló kutatások. Ennek hátterében az áll, hogy számos, a tumorsejtekben jellemzett jelátviteli zavar és genetikai változás olyan elemeket érint, amelyek kulcsszabályozói az anyagcsere-hálózatnak is. Míg korábban a daganatok kialakulásának hátterében a sejtek osztódásának szabályozási zavarait és az emögött megbúvó genetikai változásokat, mutációkat vélték felelősnek, addigra manapság egyre több adat alapján úgy gondolják, hogy a tumorok metabolikus betegségnek is tekinthetők. Misem mutatja ezt jobban, mint a Hallmarks of Cancer: the next generation, ami a mai napig a legátfogóbb tanulmány, ami született a témában. A 2014-es, világszerte rendkívül nagy hatást keltő cikkben, a két rákkutató Douglas Hanahan és Robert A. Weinberg rámutatott arra, hogy a végtelenül összetett és különböző daganatoknak van tíz közös jellemzője, amiket fémjeleknek nevezett. A daganatsejtre jellemző megváltozott sejtanyagcsere is egy ilyen jellegzetesség. A közös jellemvonások felismerése lehetőséget teremtett arra, hogy a kutatók olyan új eljárásokat, gyógymódokat fejlesszenek ki, amelyekkel hatékonyan befolyásolhatják a tumorok kialakulását.

Warburg arra jött rá, hogy a normál sejtekkel ellentétben, a daganatos sejtek a szükséges energiájukat leginkább tejsavas erjedésből nyerik. A daganatos sejtben az energiatermelés folyamata már az első lépés, a glikolízis után lezárul, így a glükózból tejsav lesz. A lebontás egyik köztiterméke a piruvát így nem, vagy csak nagyon kis része lép be a mitokondriumban zajló oxidatív foszforiláció fázisába. Az oxidatív foszforiláció a sejtlégzés azon fázisa, ahol a glükóz maradéktalanul lebomlik és nagy mennyiségű ATP keletkezik belőle oxigén jelenlétében. Végső soron, a daganatos sejtben a glükóz lebontása csak részleges: minden glükózmolekulából pusztán csak 2-4 mol ATP molekula keletkezik, ezzel szemben az egészséges sejtek esetében 36 mol ATP keletkezik oxigén jelenlétében. A daganatos sejtben az erjedéses folyamat oxigén jelenlétében és hiányában is végbemehet, innen kapta az aerob glikolízis nevet. Mindezek eredményeként a daganatos sejteknek sokkal több cukormolekulát kell használniuk ahhoz, hogy elegendő energiát biztosítsanak a túléléshez, növekedéshez. A növekedés gyorsasága így függ a sejt anyagcseréjétől és a környezetétől.

Normál sejtek is képesek anaerob glikolízisre, tejsavas erjedésre, amikor nem jutnak elegendő oxigénhez. Ekkor a glükózt oxigén hiányában tejsavig bontják. A folyamatra gyakorlati példa az, amikor az izmaink oxigénhiányos állapotba kerülnek. A különbség az, hogy a daganatos sejtek akkor is mellőzik a sejtlégzést, amikor az oxigén megfelelő mennyisége biztosított a teljes folyamathoz.

Az abnormalitás itt még nem ér véget: az aerob glikolízis végtermékei (bikarbonsav, tejsav) olyan közeget biztosítanak a daganatos sejt számára, ami további előnyökkel jár a növekedéséhez és túléléséhez, illetve önmagukban is olyan építőelemek, amikből a működéséhez szükséges anyagokat előállíthatja. Arra is rámutattak, hogy az aerob glikolízis segítheti a rákos sejtet az immunrendszer kijátszásában: elrejtheti a sejtet, ezzel elkerülve azt, hogy az immunsejtek elpusztítsák.

Warburg azt feltételezte, hogy a daganatos sejt anyagcseréjének megváltozása, a sejtlégzésben kifejeződő hatás nem csupán tünet, hanem oka is a tumorsejtek agresszív növekedésének. Úgy vélte, hogy a mitokondrium működésének zavara a rák kialakulásának egyik fő oka. Számos kutató támaszkodik a Warburg-hatásra, többüknek sikerült az anyagcsere oxidatív-foszforiláció útjára való terelésével meggátolni a sejtosztódást tumoros sejtekben, illetve meggátolni a tumorok kialakulását. A friss kutatási eredmények miatt egyre elfogadottabb, hogy a tumor-metabolizmus és a Warburg-hatás csendesítése alkalmas lehet a daganatos sejtek osztódásának gátlására, segítheti a jelenleg elérhető kezelések hatékonyságát.

A  Warburg-hatásnak gyakorlati felhasználása egyébként nem új, a klinikumban a FDG PET-CT igen szenzitív és specifikus képalkotó eljárást használják a daganatos betegek diagnosztizálásában, és állapotuk nyomon követésére. Lényege, hogy jelölt cukormolekulákat juttatnak a szervezetbe, amelynek segítségével feltérképezik a szervek, szövetek, végső soron a sejtek cukorfelhasználását.

Szakirodalom

1. Molekuláris sejtbiológia Sass Miklós, Laskay Gábor 2013.02.10. Eötvös Loránd Tudományegyetem

2. Molekuláris sejtbiológia Szeberényi József 2014.10.31. Campus Kiadó ISBN 978-615-5376-44-3

3. Biológiai kislexikon Kiss J 2007.04.27. Typotex Elektronikus Kiadó Kft

4. Sejtbiológia Balázs Margit 2011.08.31. Debreceni Egyetem

5. Sejtbiológia Darvas Zsuzsa, László Valéria 2005, 2011 Semmelweis kiadó ISBN 963 39214 79 5

6. Biokémia, molekuláris és sejtbiológia Bánhegyi G, S. S. 2018 Semmelweis kiadó

7. Biológia - A sejt és az ember biológiája 11. Gimnáziumi Tankönyv Gál B 2012 Mozaik

8. Jelátvitel (Orvosi biotechnológia) Berki T, Boldizsár F, Szabó M, Talabér G, Varecza Z 2014 Pécsi Tudományegyetem

9. Orvosi biokémia Ádám V 2016 Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió

10. Az önemésztés, sejtpusztulás és megújulás molekuláris sejtbiológiája Lőw P, Juhász G, Kovács A, László Lajos 2013 Eötvös Loránd Tudományegyetem

11. Kroemer G, Pouyssegur J. Tumor cell metabolism: cancer's Achilles' heel 2008 Cancer Cell. 13(6)

12. Warburg O. On the origin of cancer cells. 1956 Science 123(3191)

13. Mankoff DA, Bellon JR Positron-emission Tomographic Imaging of Cancer: Glucose Metabolism and Beyond 2001 Semin Radiat Oncol. 11(1)